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我校国际合作团队在《EBioMedicine》上发表研究论文

发布日期:2018-09-25字号:[ ]

    近日,我校医学院梁景岩教授、兽医学院成勇教授团队联合日本山梨大学医学院范江霖教授在《Lancet》子刊《EBioMedicine》发表题为“Spontaneous severe hypercholesterolemia and atherosclerosis lesions in rabbits with deficiency of low-density lipoprotein receptor (LDLR) on exon 7” 的研究论文(文章链接:https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.020),该研究为家族性高胆固醇血症的研究与治疗提供了崭新的疾病动物模型。

   家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia)是人类最常见的遗传性疾病之一。其特征是出生时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)异常升高,如不及时治疗会导致过早的动脉粥样硬化、心血管疾病(CVD)发生,且致死年龄较低。多数情况下,这种疾病都是由位于常染体上的低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变引起的。

   动物模型在研究发病机理和治疗药物中起着极为重要的作用,目前临床前研究常用的高脂血症模型主要为低密度脂蛋白受体(LDLR)或载脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠,然而小鼠与人类的脂代谢有较大差异且需要高脂饮食诱导,并不能较好的评价药物的疗效。家兔与人类脂代谢机制相似度较高,是合适的动物模型,但目前仅有一种自然突变产生的自发性高血脂兔(WHHL兔)可供研究者使用。由于缺乏胚胎干细胞,制备基因敲除兔的技术难题一直不能破解,新的基因编辑技术的出现使此难关已成为历史。

   该研究使用CRISPR/Cas9技术成功制备了低密度脂蛋白受体双等位基因敲除兔。研究者设计了识别LDLR基因第七外显子(对应LDLR的EGF-A区)的sgRNA,对成功获得的七只基因敲除兔分析结果表明,突变位点均位于预想区域。根据对转录和翻译结果的预测,可将突变分为两种类型,翻译提前终止与氨基酸插入/缺失/置换。这两种类型均可导致细胞表面功能性LDLR含量降低,进而使得血液内低密度脂蛋白大量积累,形成高脂血症。研究者对七只正常饮食下LDLR基因敲除兔血浆胆固醇分析的结果表明,血浆中总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均有不同程度的提高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均有明显的下降。对其中三只LDLR基因敲除兔的病理分析显示,兔主动脉和冠状动脉均产生严重的动脉粥样硬化病变,严重程度与血脂高低成正相关,且部分伴有严重的黄色瘤。

   世界范围内家族性高胆固醇血症发病率超过了1/500,已查明有超过1700种低密度脂蛋白受体突变,但因研究工具的缺乏学界仍然对其所知甚少。本研究制备的LDLR基因敲除兔为今后深入研究家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化以及新一代降血脂药物的研发提供了合适的疾病动物模型,具有广泛的临床转化前景。

   该研究受益于我校推进国际科研合作与学科交叉等相关举措,并得到国家重点研发计划国际创新合作重点专项、转基因重大专项、国家自然科学基金委疾病动物模型专项等项目资助。




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